На окраине города Томска в Лагерном саду находится Томская стоянка эпохи палеолита (18300±1000 лет), открытая Н. Ф. Катценко. В Молчановском районе Томской области обнаружена стоянка Могочино I (20150 ± 240 лет).
В Северске на третьей надпойменной террасе реки Томи в местности Парусинка были найдены каменный топор, бивень мамонта и другие части скелета мамонта. На бивне мамонта выявлены рисунки, нанесённые рисунков простой мелкой гравировкой, характерной для искусства мадленской культуры. Древний художник изобразил четырёх двугорбых верблюдов, двух мамонтов или слонов, три оперённых стрелы, изображение «всадника», контур человеческой ноги, антропозооморфное существо, трёх мамонтов или слонов, фрагмент рога или бивня, травоядное животное, фигуру женщины, копьё, а также серию символических знаков. Специалистами Музея доисторической антропологии княжества Монако бивень мамонта датирован радиоуглеродным методом возрастом 13000 лет.
К эпохе мезолита относится стоянка Басандайка II у Томска. В Томске на территории Богородице-Алексиевского мужского монастыря обнаружены каменные орудия эпохи раннего неолита (V—III тыс. до н. э.).
Культура гребенчато-ямочной керамики на территории Томской области датируется XV—X вв. до н. э.
Наиболее крупный посёлок в ареале самусьской культуры и основной бронзолитейный центр — поселение Самусь IV (XVII−XVI — XIII века до н. э.) в посёлке Самусь.
Шеломокская культура железного века, сложившаяся на юге Томской области, получила название по поселениям Шеломок I и Шеломок II (V—III века до н. э.). К этой же культуре отнесены поселения на Басандайке, в Кижирово, в посёлке Самусь.
Задолго до появления в Сибири русских, территорию современной Томской области населяли люди, относящиеся к кулайской археологической культуре, известной своими бронзовыми артефактами. В III веке до н. э. кулайцы начали переселяться на юг.
Развитие территории области началось в конце XVI — начале XVII веков. Старейшим населённым пунктом области является село (ранее город) Нарым, основанный в 1596 году.
Томск был основан в 1604 году. В 1629 году из Тобольского разряда был выделен Томский разряд, в состав которого помимо Томского вошли Енисейский, Кетский, Красноярский, Кузнецкий, Нарымский, Сургутский уезды.
В течение XVIII века административно-территориальное деление Сибири неоднократно менялось. В 1708-1719 годах Томский уезд входил в состав Сибирской губернии с центром в г. Тобольске, в 1719-1764 годах — в Тобольской провинции, в 1764-1779 годах — в Тобольской губернии.
Томская область была образована в 1782 году по решению Екатерины II в составе Тобольского наместничества Сибирского царства. Томскую область составляли Ачинский, Енисейский, Канский, Нарымский, Томский и Туруханский уезды.
C 1796 года по 1804 год Томск находился в составе Тобольской губернии. В 1804 году была образована Томская губерния.
20 октября (2 ноября) 1905 года во время черносотенного погрома в Томске были сожжены здания Королёвского театра и управления железной дороги, погибло несколько десятков человек.
В 1925 году Томская губерния вошла в состав Сибирского края (с 1930 года — Западно-Сибирский край).
19 мая 1933 года напротив деревни Назино была высажена на необитаемый остров первая партия раскулаченных «трудопоселенцев» («социально вредных и деклассированных элементов»).
Томская область вновь была образована 13 августа 1944 года путём выделения из Новосибирской области части районов бывшего Томского округа и бывшего Нарымского округа.
В мае 1979 год под руководством КГБ СССР была проведена операция сокрытия места массовых захоронений людей в Колпашевском яру, расстрелянных или умерших в тюрьме НКВД по Нарымскому округу в 1930-е — 1940-е годы.
В 1993 году в Северске на Сибирском химическом комбинате произошла радиационная авария, в результате которой произошёл выброс радиоактивных веществ в атмосферу, а 1946 человек пострадали от облучения. Индекс по международной шкале ядерных событий INES — 4.
26 июля 1995 года принят Устав Томской области.
